A HISTÓRIA DA DENGUE & DENCO - União Européia.

A HISTÓRIA DA DENGUE
A doença no mundo:

A dengue não é uma doença nova, ela já vem sendo combatida no mundo desde o final do século XVIII, tendo seus primeiros casos conhecidos no Sudoeste Asiático, em Java, e nos Estados Unidos, na Filadélfia. Entretanto, apenas no século XX a Organização Mundial da Saúde (OMS) a reconheceu como doença.

O termo "dengue" vem do espanhol e que dizer "melindre", "manha". A palavra se refere ao estado de moleza e cansaço em que fica a pessoa contaminada pelo mosquito. A transmissão da doença ocorre pela picada do Aedes aegypti infectado, uma espécie de mosquito de origem africana que chegou ao continente americano na época da colonização. Os casos de febre hemorrágica começaram a aparecer na década de 50, nas Filipinas e na Tailândia. Nos anos 60, as Américas começaram a sofrer mais com a doença.

Os sorotipos: Com o passar dos anos, pesquisadores identificaram vários sorotipos da doença, numerados de 1 a 4. O sorotipo 1 apareceu pela primeira vez em 1977, na Jamaica, e a partir de 1980 foi à causa de epidemias em vários países. O sorotipo 2, descoberto em Cuba, após uma epidemia pelo (DEN I), foi o responsável pelo primeiro surto de febre hemorrágica fora do Sudoeste Asiático e Pacifico Ocidental. O segundo surto foi registrado na Venezuela, em 1989.

O Aedes aegypti no Brasil
Acredita-se que a primeira epidemia de dengue tenha ocorrido no Brasil em 1916, em São Paulo. Poucos anos depois a cidade de Niterói, no Estado do Rio de Janeiro, também sofreu com a doença. Porém, nenhuma das duas teve comprovação laboratorial. Somente no começo da década de 80, entre os anos de 1981 e 1982, em Boa Vista, Roraima, ocorreu no país uma epidemia causada pelos sorotipos 1 e 4 (este considerado o mais perigoso) clinicamente comprovada e documentada laboratorialmente. A partir de 1986, várias epidemias atingiram o Rio de Janeiro e algumas capitais da região Nordeste. Desde então, a dengue vem ocorrendo de forma continuada. Muito provavelmente, o Aedes aegypti chegou ao Brasil através dos navios negreiros. Após o trabalho de erradicação da febre amarela realizada no início do século passado, o Aedes aegypti chegou a ser dado como erradicado durante a Era Vargas, inclusive tendo sido concedidos ao Brasil certificados de observadores estrangeiros constatando que o país estava livre desta "praga". Mas a erradicação não durou muito. Com o processo de industrialização e urbanização acelerada do país durante os anos 40 e 50, surgiram novos criadouros para os mosquitos como, por exemplo, pneus e ferros velhos, disseminados pela indústria automobilística. Então, em 1967, o Aedes aegypti foi detectado em Belém (provavelmente trazido em pneus contrabandeados do Caribe). Em 1974, o mosquito já infestava Salvador, chegando ao Estado do Rio de Janeiro no final da década de 70. Em 1986, dados assustadores foram registrados: em Nova Iguaçu 28% dos domicílios e 100% das borracharias da via Dutra tinham larvas do mosquito.

O futuro dos casos de dengue grave geralmente será decidido não na Unidade de Terapia Intensiva, mas muito antes, na unidade de cuidados primários, de urgência do Hospital ou enfermaria do hospital. Gestores de saúde de boa qualidade podem salvar mais vidas do que médicos e especialistas em cuidados intensivos durante as epidemias de:  dengue.

A dengue é menos compreendida de todas as doenças arbovírus(transmitido por organismos invertebrados ou artrópodes). Apenas um teste de diagnóstico existe, mas com um preço que o coloca fora do alcance de países menos desenvolvidos. E mesmo assim este teste não pode permitir a distinção a ser feita entre as típicas, formas leves da doença, com cerca de 100 milhões de casos por ano, e a dengue muito perigosa febre hemorrágica que mata 25 000 pessoas, principalmente crianças, a cada ano.

A dengue é apenas uma doença com um amplo espectro clínico, incluindo febre indiferenciada ou febre, com mal-estar geral e manifestações, e dengue grave, induzida principalmente por extravasamento de plasma levando ao choque prolongado ou recorrente e morte. Organização da assistência médica durante as epidemias é crucial para prevenir mortes.

A segunda infecção

Uma das primeiras tarefas do  DENCO (controle da dengue) e projetos Denframe, ligando laboratórios da EU (União Europeia) com os dos países onde a doença é prevalente(pobres), é entender por que alguns pacientes infectados desenvolvem febre hemorrágica. Existe o medo de haver dengue novamente na Comunidade Europeia, por isso se criou este organismo para estudar e prevenir o dengue na Europa. Utilizando de cobaia os de sempre. A DENCO não e aberta à comunidade cientifica o que cria desconfiança de suas reais intenções e objetivos. Estudos secretos no Vietnam, Camboja e no Brasil!

O dengue é uma importante doença viral humana transmitida por insetos. Embora quase metade da população do mundo esteja em riscos ante a infecção, nós não temos medicamentos antivirais para tratá-lo e não há vacinas para prevenir. O dengue é uma importante doença viral humana transmitida  por insetos, um vírus de RNA da família Flaviviridae. Substancial progresso tem sido feito na compreensão do mecanismo da entrada destes vírus em células, a estrutura atômica do envelope viral, as interações entre os determinantes moleculares,  e os anticorpos de acolhimento, e os mecanismos subjacentes à neutralização por anticorpos. Desvendar as  interações moleculares vírus-célula e vírus-anticorpo pode levar ao desenvolvimento de medicamentos antivirais e vacinas. Os seres humanos contaminados têm níveis sanguíneos elevados de vírus e podem infectar o vetor mosquitos. Após um período de incubação de cerca de 10 dias, durante o qual o vírus se replica nos tecidos da glândula salivar de mosquito Aedes, eles podem transmitir o vírus para outra pessoa ao se alimentarem de sangue. Ao longo dos trópicos, o principal vetor para a propagação da epidemia endêmica, o Aedes aegypti, que se adaptou a vida entre os seres humanos em ambientes domésticos.

A infecção pelos vírus dengue pode ser assintomática ou sintomática. O período de incubação costuma ser de quatro a sete dias, embora possa variar de dois até 15 dias. O espectro clínico das infecções sintomáticas pode variar desde uma enfermidade indiferenciada, de uma enfermidade febril indiferenciada até a síndrome de choque do dengue.

ABORDAGEM CLÍNICA DO EFERMO:

Antes da anamnese é fundamental ver o enfermo, observar o enfermo, observar o seu andar e o seu aspecto físico e psíquico. Nunca ficar olhando as tabelas fornecidas pelo governo para diagnostico e tratamento. O enfermo é mais importante de tudo naquele momento.

ANAMNESE: Detalhar a história clínica, fazer a cronologia de aparecimentos dos sintomas, caracterizar a curva febril do doente e pesquisar a presença de sinais de alerta. Se ele vive ou esteve em região endêmica da febre do dengue. Nunca esquecer que alguém possa ter sido infectado por dengue, sem perceber, Com a sistemática de amostragem de sangue, se saberá a história de cada pessoa com infecção e poderemos, portanto, acompanhar de perto os efeitos de uma eventual segunda infecção.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Gripe, rubéola e outras doenças exantemáticas, febre amarela, leptospirose, hepatites infecciosas, malária, meningococcemia, segundo o estado endêmico da região em que vive o paciente.

HISTÓRIA CLÍNICA PREGRESSA: Pesquisa-se a presença de doenças que podem agravar o quadro da dengue, co morbidade (diabetes, asma brônquica, anemia falciforme, cardiopatias, doenças ácido-pépticas, doenças autoimunes, doenças renais), ou seja, doenças concomitantes. Pesquisa-se se o paciente toma medicamentos que podem agravar a dengue (imunossupressores, anti-inflamatórios, anticoagulantes, antiagregantes plaquetários).

EXAME FÍSICO: Temperatura, pressão arterial (sentado e de pé), pulso, estado de hidratação e ritmo respiratório. Manifestações hemorrágicas de pele e mucosas. Ausculta para detectar derrame pleural ou pericárdico. Pesquisar hepatomegalia e ascite, nível de consciência e sinais de irritação das meninges. Prova do laço (para triagem dos pacientes sujeitos à alteração da permeabilidade vascular).

Técnica para a prova do laço

1. Determinar a pressão arterial do usuário, seguindo as recomendações técnicas.
2. Voltar a insuflar o manguito até o ponto médio entre a pressão máxima e a mínima (Ex.: PA de 120 por 80 mmHg, insuflar até 100 mmHg). O aperto do manguito não pode fazer desaparecer o pulso.
3. Aguardar 5 minutos com o manguito insuflado
4. Orientar o usuário sobre o pequeno desconforto sobre o braço.
5. Após 5 minutos, soltar o ar do manguito e retirá-lo do braço do paciente.
6. Procurar por petéquias na área onde estava o manguito e abaixo da prega do cotovelo.
7. Escolher o local de maior concentração e marcar um círculo (com caneta) do tamanho de 1.78 cm de diâmetro, isto é, pouco menor que uma moedinha de 1 centavo.
8. Contar nessa área o número de petéquias.
9. A prova do laço é considerada positiva se forem contadas 20 ou mais petéquias.

Devemos realizar obrigatoriamente quando há uma suspeita de dengue e na ausência de manifestações hemorrágicas espontâneas.  Prova positiva quando houver 20 e mais petéquias em adultos, e 10 ou mais em crianças, numa área de mais ou menos 2,5cm de diâmetro no antebraço do paciente, após insuflação do manguito até o valor médio da PA sistólica e PA diastólica em um intervalo de 5 minutos para adultos e 3 minutos para crianças.

Embora na maioria das vezes as pessoas infectadas não apresentem quaisquer manifestações clínicas ou apresentem um quadro clínico autolimitado, em uma parcela da população, a infecção pode provocar uma enfermidade grave, por vezes fatal, o dengue hemorrágico/síndrome de choque do dengue (FHD/SCD). Quando o paciente é infectado pela primeira vez, diz-se que o mesmo tem uma infecção primária; quando infectado pela segunda vez, denomina-se infecção secundária.


Infecção e doença

A infecção pelos vírus dengue pode ser assintomática ou sintomática. O período de incubação costuma ser de quatro a sete dias, embora possa variar de dois até 15 dias. O espectro clínico das infecções sintomáticas pode variar desde uma enfermidade febril indiferenciada até a síndrome de choque do dengue.


Infecções assintomáticas/oligossintomáticas

O percentual de infecções assintomáticas(sem sintomas) está relacionado a fatores ambientais, individuais, do vetor e do próprio vírus. O percentual de infecções assintomáticas / oligossintomáticas (poucos sintomas) pode variar de 29% a aproximadamente 56%.
A ocorrência de uma enfermidade febril inespecífica de curta duração, acompanhada de faringite, rinite e tosse branda, é mais frequentemente observada em lactentes e pré-escolares. Por vezes, esse quadro febril pode ser acompanhado de uma erupção maculopapular, o que dificulta o seu diagnóstico exclusivamente em bases clínicas

Um grande risco na disseminação da Dengue e a falta de condições de um diagnostico, definitivo laboratorial.

LABORATÓRIO: Exames inespecíficos.

  No mínimo solicitar o hemograma e contagem de plaquetas até o sétimo dia da doença em caráter de urgência. Se possível solicitar dosagem da alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST).

Até o quinto dia febril, isolamento do vírus. Exame fora da nossa realidade. Do sexto dia até

 o oitavo dia solicitar dosagem de IgM para dengue para confirmação do diagnóstico e IgG a partir do 13a dia ou para para infecção passada. Exame fora da nossa realidade.

No caso de evolução grave da doença, solicitar proteínas totais e frações, eletrólitos, uréia, creatinina, TAP, PTT e grupo sanguíneo.

Para o dengue clássico: hemograma: a leucopenia é um achado usual, embora possa ocorrer leucocitose. Pode estar presentes linfócitos com atipia linfocitária. A trombocitopenia (contagem de plaquetas abaixo de 100.000/mm3) é observada ocasionalmente.

Para a febre hemorrágica do dengue (FHD):
- hemograma: a contagem dos leucócitos é variável, podendo ocorrer desde leucopenia até leucocitose leve. A linfocitose com atipia linfocitária é um achado comum. Destaca-se a concentração de hematócrito e a trombocitopenia (contagem de plaquetas abaixo de 100.000/mm3);
- coagulograma: aumento nos tempos de protombina, tromboplastina parcial, e trombina. Diminuição de fibrinogênio, protrombina, fator VIII, fator XII, antitrombina e antiplasmina e
- bioquímica: diminuição da albumina no sangue, albuminúria e discreto aumento dos testes de função hepática.

Diagnóstico laboratorial: a comprovação laboratorial das infecções pelo vírus do dengue faz-se pelo isolamento do agente ou pelo emprego de métodos sorológicos que demonstram a presença de anticorpos da classe IgM em uma única amostra de soro, ou o aumento do título de anticorpos IgG em amostras pareadas (conversão sorológica).

Isolamento: é um método mais específico para determinação do arbovírus responsável pela infecção. É realizado em amostras selecionadas, colhidas até o quinto dia de doença, pela inoculação em culturas de células de Aedes albopictus (C6/36). A confirmação do isolamento é feita por imunofluorescência direta com conjugado anti-flavivírus. Dos casos positivos, é feita a tipagem do vírus por imunofluorescência indireta com anticorpos monoclonais de tipos específicos.

Sorologia: os testes sorológicos complementam o isolamento do vírus ou, quando isso não é possível servem como um meio alternativo de diagnóstico. Existem várias técnicas que podem ser utilizadas no diagnóstico sorológico dos vírus do dengue, incluindo os de inibição de hemaglutinação (HI - Clarke & Casals, utilizando-se uma bateria com 6 flavivírus, 1 alphavírus e 1 bunyavírus), fixação de complemento (FC), neutralização (N) e ELISA de captura de IgM (Mac-ELISA, desenvolvido pelo CDC de Porto Rico). Os três primeiros exigem amostras pareadas de soro de casos suspeitos e a confirmação é demorada.

A Mac-ELISA é o exame mais útil e rápido para a vigilância, porque requer somente uma amostra de soro na maioria dos casos e o exame é simples e rápido. Baseia-se na detecção de anticorpos IgM específicos aos quatro subtipos do vírus do dengue. O anticorpo IgM anti dengue se desenvolve rapidamente: após o quinto dia do início da doença. Na maioria dos casos, tanto nas - primo infecções quanto nas reinfecções, os anticorpos IgM são detectáveis.

Infelizmente estes exames não são accessíveis para as comunidades mais carentes em nosso país, que por acaso é maioria. Pensar na possibilidade de usar o teste rápido para IgM?

De acordo com a sequencia clínica, a doença tem três estágios ou fases: febril, crítica e recuperação. No início e durante os primeiros dias da doença (fase febril) é impossível determinar se o paciente vai ter dengue simples todo o tempo ou se é apenas a fase febril de dengue grave. É por isso que todos os pacientes devem ser avaliados, prospectivamente, pelo menos uma vez por dia durante o período febril e 48 horas após defervescência (declínio da febre).  Leucopenia: será mais intensa e evidente nos casos de dengue clássica (FD) do que na dengue grave, especialmente quando estão presentes hemorragias. Neste caso, a contagem de leucócitos pode estar normal ou aumentado. Só a sequencia de manifestações clínicas e laboratoriais podem fazer o médico identificar o paciente que vai desenvolver dengue grave ou a uma que já começou a desenvolvê-lo. Os sinais clínicos são: intensa e contínua dor abdominal, vômitos frequentes, a queda brusca de temperatura da febre elevada à hipotermia, com fraqueza e, às vezes, lipotimia, algumas vezes irritabilidade alternada com sonolência. O hematócrito e a contagem de plaquetas são os testes laboratoriais mais importantes para gerenciar casos de dengue. ⁶ Normalmente são necessários repetir no mínimo duas vezes. O hematócrito é normal no início da doença e aumenta progressivamente até que subiu 20% ou mais, manifestando-se hemoconcentração devido ao extravasamento de plasma clinicamente relevantes. Ao mesmo tempo, radiografia de tórax ou ultrassonografia abdominal mostra ascite e / ou para a direita ou derrame pleural bilateral. A dengue é essencialmente choque hipovolêmico. Outros exames laboratoriais podem ser feitas, dependendo do quadro clínico particular do paciente e as instalações do hospital ou centro de saúde: estudos de coagulação, a velocidade da taxa de sedimentação, proteinograma, ionograma, enzimas hepáticas, creatinina, uréia e assim por diante. Laboratório de sinais de alerta são o aumento progressivo do hematócrito e diminuição progressiva no número de plaquetas.

CRITÉRIOS DE DENGUE ± SINAIS DE AVISO:

Sem aviso e sem sinais:

Com aviso e com sinais:

Dengue sem aviso e sem sinais: Assintomático, ou seja, que não apresenta sintomas. Algo muito grave, pois o enfermo não sabe que teve dengue, não sabe informar ao médico, havendo a possibilidade de outra febre do dengue com outro necessariamente com outro sorotipo, que de acordo com a teoria sequencial ou a multifatorial pode levar ao dengue grave. A pessoa está infectada pelo vírus, mas não apresenta nenhum sintoma. A grande maioria das infecções da dengue não apresenta sintomas. Acredita-se que de cada dez pessoas infectadas apenas uma ou duas ficam doentes.

É um caso de dengue?

Sem aviso e com discretos sintomas: oligossintomático.

Apresenta discretos sintomas como uma simples gripe ou A ocorrência de uma enfermidade febril inespecífica de curta duração, acompanhada de faringite, rinite e tosse branda, é mais frequentemente observada em lactentes e pré-escolares. Por vezes, esse quadro febril pode ser acompanhado de uma erupção maculopapular, o que dificulta o seu diagnóstico exclusivamente em bases clínicas.

O percentual de infecções assintomáticas(sem sintomas) está relacionado a fatores ambientais, individuais, do vetor e do próprio vírus. O percentual deste tipo de infecção associado aos casos oligossintomáticas (de poucos sintomas) pode variar de 29% a aproximadamente 56%.

Os resultados indicaram que até 26% dos casos de febre indiferenciada foram causadas por infecção pelo vírus da dengue em Karachi, Paquistão.

Sinais e sintomas inespecíficos no quando clínico do dengue na criança:

Apatia, adinamia, sonolência, recusa da alimentação, choro persistente, irritabilidade, geralmente sem manifestações respiratórias, pode ocorrer vômitos ou diarreia.

Dengue provável:
viver ou viajar para área endêmica de dengue.
Febre aguda com duração máxima de sete dias e 2 dos seguintes critérios:
• Náuseas, vômitos
• Rash.
• dores e dores.
• prova do laço positiva.
• Leucopenia.

• Qualquer sinal de alerta:
Laboratório confirma dengue (importante quando há sinais de extravasamento de plasma).

Dengue sem sintomas de alarme:

Febre com duração máxima de sete dias. 100%.

Cefaleia 89%.

Dor muscular 87%.

Rash eritematoso 84%.

Anorexia.

Dor retro-orbital.

Dor articular.

Mialgia.

Prostração.

Exantema.

Rash petequial.

Odinofagia.

Diarreia.

Dor abdominal discreta.

3. Como se caracteriza o quadro de dengue clássico?

Dengue clássico, em geral, se inicia com febre abrupta, com temperaturas elevadas (39º/40ºC), cefaleia, mialgia, prostração, artralgia, anorexia, astenia, dor retro-orbitária, náuseas e vômitos, exantema, prurido cutâneo, por vezes hepatomegalia, dor abdominal, principalmente em crianças. Pode haver pequenas manifestações hemorrágicas (gengivorragia, epistaxe, petéquias, hematúria, metrorragia, sangramentos gastrointestinais). Duração em média de 5 a 7 dias, com regressão dos sintomas, ocasionalmente permanecendo a fadiga. Apresenta manifestações clássicas como febre, mialgia, epistaxe, deglutição com dor (odinofagia), vertigem e zumbido.

O anfitrião

Após um período de incubação de 4 - 10 dias, a infecção por qualquer um dos quatro sorotipos do vírus pode produzir um amplo espectro de doenças, embora a maioria das infecções seja assintomática ou subclínica. A infecção primária é pensada para induzir proteção ao longo da vida imunidade para o sorotipo infectante (46). Os indivíduos que sofrem de uma infecção são protegidos de doença clínica com um sorotipo diferente numa media de 2 - 3 meses da infecção primária, mas sem atravessar em longo prazo, a imunidade protetora. Fatores de risco individuais determinam a gravidade da doença e incluem infecção secundária, idade, etnia e doenças possivelmente crônicas (asma brônquica, anemia falciforme e diabetes mellitus). Os jovens em particular, podem ser menos capazes do que o adulto para compensar o extravasamento capilar e consequentemente maior possibilidade de choque da dengue. Estudos soro epidemiológicos em Cuba e Tailândia consistentemente vão apoiar o papel da infecção heterotípica secundária como um fator de risco para dengue grave, embora existam alguns relatos de casos graves associadas à infecção primária (47-50). O tempo intervalo entre a infecção e a sequencia particular de infecções virais também pode ser de importância. Por exemplo, uma maior taxa de letalidade foi observada em Cuba quando DEN – 2 – infecção seguiu uma infecção pelo DEN-1, após um intervalo de 20 anos, em comparação com um intervalo de quatro anos. Grave da dengue também é regularmente observada durante a infecção primária de recém-nascidos de mães imunes dengue. Imuno amplificação dependente de anticorpos (ADE) se a hipótese da infecção (51,52) como um mecanismo para explicar a dengue grave na o curso de uma infecção secundária e em crianças com infecções primárias. Neste modelo, não neutralizantes, cross-reactive antibodies levantadas durante uma infecção primária, ou adquirida passivamente ao nascimento, vincular a epitopos na superfície de um vírus infectando e heteróloga facilitarem a entrada do vírus em Fc-receptor de células. O aumento do número de células infectadas. Prevê-se que resultam em uma maior carga viral e indução de uma máquina robusta imune resposta que inclui as citocinas inflamatórias e mediadores, alguns dos quais podem contribuir para o vazamento capilar. Durante uma infecção secundária, cross-T de memória reativa células também são rapidamente ativadas, proliferam, citocinas expresso e morrem por apoptose em uma forma que geralmente se correlaciona com a severidade da doença em geral. Determinantes genéticos do hospedeiro possam influenciar a evolução clínica da infecção (53,54), embora a maioria dos estudos têm sido incapazes de resolver adequadamente o problema. Estudos na região da América mostram as taxas de dengue grave a ser menor nos indivíduos de ascendência Africano do que aquelas em outros grupos étnicos grupos. (54) O vírus da dengue penetra através da pele, enquanto um mosquito infectado está tomando uma farinha. Durante a fase aguda da doença o vírus está presente no sangue e sua depuração deste compartimento geralmente coincide com defervescência (declínio da febre). Respostas imunes humorais e celulares são consideradas de contribuir para a depuração do vírus através da geração de anticorpos neutralizantes e a ativação de linfócitos CD4 + e CD8 +. Em. Além disso, as defesas do hospedeiro inatas podem limitar a infecção pelo vírus. Após a infecção, sorotipo especifica e trans-anticorpos reativos e CD4 + e CD8 + T permanecem mensuráveis por ano. Plasma fugas, hemoconcentração e anormalidades na homeostase caracteriza dengue grave. Os mecanismos que levam à doença grave não estão bem definidos, mas a resposta imune, o background genético do indivíduo e as características do vírus podem contribuir para dengue grave.

Os sinais de aviso *
• dor abdominal ou sensibilidade
• vômitos persistentes
• acumulação clínica de fluido.
•sangramento da mucosa.
• letargia, agitação
• alargamento do Fígado> 2 cm
• Laboratório: aumento do HCT simultâneo com uma rápida diminuição na contagem de plaquetas (exigindo a estrita observação e intervenção médica).

Diretrizes para diagnóstico, tratamento, prevenção e controle: Dados recentes sugerem que a ativação da célula endotelial poderia mediar extravasamento de plasma (55,56). Extravasamento de plasma é pensado para ser associado com ações mais funcional do que efeitos destrutivos sobre células endoteliais. Ativação de monócitos e células T infectadas, o sistema complemento e da produção de mediadores, monocinas, citocinas e receptores solúveis também podem estar envolvidos na disfunção das células endoteliais. Trombocitopenia pode estar associada a alterações na megakaryocytopoieses por a infecção de células hematopoiéticas e do crescimento de células progenitoras prejudicada, resultando em disfunção plaquetária (ativação e agregação plaquetária), aumento da destruição ou ao consumo (sequestro periférico e consumo). Hemorragia pode ser uma consequência da trombocitopenia e disfunção plaquetária associada ou coagulação intravascular disseminada. Em resumo, um temporário e reversível desequilíbrio de mediadores inflamatórios, citocinas e quimiocinas ocorrem durante a dengue grave, provavelmente impulsionado por uma alta carga viral precoce, levando à disfunção de células do endotélio vascular, desarranjo do sistema hemocoagulação depois do vazamento plasma, choque e hemorragia.

4. Como diferenciar dengue clássico com manifestações hemorrágicas dos casos de febre hemorrágica da dengue?

Na febre hemorrágica da dengue (FHD) os sintomas iniciais são semelhantes ao da dengue clássica, mas no 3º ou 4º dia há um agravamento do quadro com manifestações hemorrágicas espontâneas (petéquias, equimoses, púrpura, sangramento do trato gastrointestinal importante), falência circulatória (devido extravasamento do plasma). Das manifestações hemorrágicas a mais encontrada é a prova do laço positiva acompanhada de trombocitopenia, hemoconcentração e hipotensão com diminuição da pressão diferencial.

CRITÉRIOS DE DENGUE GRAVE:

1. Severo extravasamento de plasma
2. Hemorragia grave
3. Severo sem comprometimento de órgãos

Severo extravasamento de plasma com:
• Choque (DSS)
• acúmulo de líquidos com aflição respiratória, hemorragias grave avaliado por médico e um grave comprometimento de órgãos (coração e outros órgãos).
• Fígado: AST ou ALT> = 1000
• SNC: alterações da consciência.

Caso suspeito de FHD: é todo caso suspeito de dengue clássico que também apresente manifestações hemorrágicas, variando desde prova do laço positiva até fenômenos mais graves como hematêmese, melena, e outros. A ocorrência de manifestações hemorrágicas, acrescidas de sinais e sintomas do choque cardiovascular (pulso arterial fino e rápido ou ausente, diminuição ou ausência de pressão arterial, pele fria e úmida, agitação), levam à suspeita de síndrome do choque do dengue.

5. Quais as características clínico-laboratoriais da FHD(febre hemorrágica da dengue)/SCD(síndrome do choque do dengue)?

Os sintomas iniciais são semelhantes aos da dengue clássica, sendo que, no 3º/4º dia de febre o quadro se agrava com sinais de debilidade profunda, agitação ou letargia, dor abdominal intensa, palidez da face, pulso rápido e débil, hipotensão convergente, manifestações hemorrágicas espontâneas, derrames cavitários, cianose e brusca diminuição da temperatura. Laboratorialmente valores crescentes do hematócrito e hemoconcentração devido extravasamento do plasma, que é a principal característica fisiopatológica associada ao grau de severidade da FHD e síndrome choque do dengue (SCD). A manifestação hemorrágica mais encontrada é a prova do laço positiva. Trombocitopenia, com hemoconcentração concomitante. Nos casos graves de FHD e SCD o maior número de casos de choque ocorre entre o 3º e 7º dias da doença, geralmente precedido por dores abdominais. É de curta duração e pode levar a óbito de 12 a 24 horas ou à recuperação rápida após terapia antichoque.

Leucopenia, embora possa ocorrer leucocitose, linfocitose com atípia linfocitária associadas à trombocitopenia. Deve-se dar atenção à dosagem do hematócrito e hemoglobina para verificação da hemoconcentração que indica a gravidade do caso e orienta o tratamento. Ocorrem alterações no coagulograma (aumento do tempo de protrombina, tromboplastina parcial e trombina) com diminuição do fibrinogênio fator VIII e XII, antitrombina e antiplasmina. Temos também diminuição da albumina e alteração das enzimas hepáticas.

6. Quando devemos realizar a prova do laço e como interpretá-la?

Devemos realizar obrigatoriamente quando há uma suspeita de dengue e na ausência de manifestações hemorrágicas espontâneas. Consideramos positiva quando houver 20 ou mais petéquias em adultos, de 10 ou mais em crianças, numa área de mais ou menos 2,5cm de diâmetro no antebraço do paciente, após insuflação do manguito até o valor médio da PA sistólica e PA diastólica em um intervalo de 5 minutos para adultos e 3 minutos para crianças.

Febre Hemorrágica da Dengue (FHD): os sintomas iniciais são semelhantes aos da dengue clássica, porém evoluem rapidamente para manifestações hemorrágicas e ou derrame cavitário e ou instabilidade hemodinâmica e ou choque. Os casos típicos da FHD são caracterizados por febre alta, fenômenos hemorrágicos, hepatomegalia e insuficiência circulatória. Um achado laboratorial importante é a trombocitopenia com hemoconcentração concomitante. A principal característica fisiopatológica associada ao grau de severidade da FHD é a efusão do plasma, que se manifesta através de valores crescentes do hematócrito e da hemoconcentração.

Sintomatologia inicial similar à da dengue clássica: febre após mais ou menos 07 dias, cefaleia, mialgia, artralgia, prostração, dor retro orbitária, anorexia, náusea, vômitos, rash maculopapular ou morbiliforme e manifestações hemorrágicas (que também podem ocorrer na forma clássica).

Neste período (entre o 3a. 4a. 5a. dia) pode ocorrer hemorragias, diminuição progressiva (rápida) do volume plasmático intravascular  que leva a hemoconcentração com um aumento do hematócrito, que junto a uma acentuada plaquetopenia define o diagnostico de febre hemorrágica da (FHD).


A evolução não seque regras rígidas, em muitos casos, o sangramento abdominal pode estar inicialmente oculto e se manifestar como dor abdominal, distensão progressiva, taquicardia, queda o hematócrito (progressivo) e ou deterioração do enfermo.

Fenômenos hemorrágicos no tegumento com equimose, púrpura, petéquias localizadas ou disseminadas, hematêmese, melena, urorragia e metrorragia.

Nos casos mais graves observa-se um derrame das cavidades serosas: peritoneal (ascite), pleural e pericárdio.

Sinais de alarme:

Hepatomegalia dolorosa.

Derrames cavitários.

Cianose.

Pulso rápido e fraco.

Extremidades Frias.

Hipotenção postural ou PA convergente (pinçamento).

Aumento do hematócrito.

Diminuição das Plaquetas.

Caso confirmado de FHD: febre; história de febre recente, com duração de sete dias ou menos, trombocitopenia (menos ou igual a 100.000/mm³), tendências hemorrágicas evidenciadas por um ou mais dos seguintes sinais: prova do laço positiva petéquias, equimoses ou púrpuras e sangramento de mucosas, do trato gastrointestinal e outros. Extravasamento de plasma, devido ao aumento de permeabilidade capilar, manifestado por hematócrito apresentando um aumento de 20% do valor basal (anterior a doença), ou valores superiores a;45% em crianças ; 48% em mulheres e 54% em homes; ou queda do hematócrito em 20%, após o tratamento; ou presença de derrame pleural, ascite e hipoproteinemia. Importante à  confirmação laboratorial especifica.

Febre hemorrágica do dengue:

Manifestações hemorrágicas observa-se no exame laboratorial a queda nas plaquetas (<100.000/mm³), o aumento da permeabilidade capilar, o aumento do hematócrito (>20%) ou uma acentuada queda da albumina. Um derrame pleural, pericárdio e ou ascite que são visualizados nos exames de imagem.

Dengue com sinais de alarme: febre, cefaleia, dor muscular, retro orbitaria, articular e dor abdominal discreta. Além de rash eritematoso, anorexia, diarreia, rash petequial e os sinais de alarme. Sendo significativo, repentino, inesperado e com acentuado redução do volume intravascular.

Sinal de alarme:

Em torno da defervescência, dor abdominal, vômitos, prostração excessiva, sonolência, diarreia, palidez excessiva, lipotimia, sangramento, inquietude, derrames serosos.

Sinal do Choque por Dengue:

Agitação, sonolência, pulso fino, rápido e fraco, pele fria e pegajosa, hipotensão grave e choque. Características da Febre Hemorrágica, mais sintomas de Insuficiência Circulatória.

CRITÉRIOS PARA O TRATAMENTO DE DENGUE:

1)      Se existe ou não fuga capilar

2)     Se for dengue clássica, existe ou não complicações?

3)     Se há ou não hemorragias graves, com ou sem choque. Devemos individualizar paciente a paciente apesar de se usar algoritmos para orientação, alguns questionamentos deverão ser respondidos:

- é um caso de dengue?

- trata-se de um caso clássico, com manifestações clínicas atípicas ou e dengue hemorrágica?

Essas perguntas devem ser respondidas no primeiro atendimento e nas avaliações subsequentes porque um mesmo indivíduo pode apresentar clinicamente uma dengue clássica e horas, ou 2 ou 3 dias depois, ter um quadro típico de dengue hemorrágica, evoluindo para graus mais graves em poucas horas. Do mesmo modo a recuperação após cessar o extravasamento de líquidos poderá ocorrer de forma súbita e a manutenção de uma terapia de reposição de volume agressiva poderá produzir efeitos iatrogênicos graves. Deve-se observar que a fuga capilar em geral ocorre por um período de apenas 12 a 36 horas.

Cardiopatas, pneumopatias, crianças que tenham convulsões, grávidas e idosas deverão ter estabelecido um tratamento para a febre, pois é sabido que nestes casos a febre poderá aumentar o consumo de oxigênio, induzir aborto ou ser teratogênica ou ainda induzir crises convulsivas.

Deverá ser utilizado paracetamol em doses padrão a cada 6 horas para alívio da dor e da febre. A dipirona poderá ser utilizada por via oral ou parenteral. O uso de paracetamol em doses elevadas esteve associado a casos graves de falência hepática pelo uso de altas doses.

A hidratação é um ponto crucial no tratamento da dengue e febre hemorrágica da dengue. De uma forma ou de outra, todos necessitarão de suplementação hídrica. A hidratação deverá ser feita preferencialmente por via oral por ser mais fisiológica.

No caso de surto epidêmico deverá ser criada uma sala de atendimento para pacientes com dengue. Nos pacientes com vômitos em grande quantidade ou com instabilidade hemodinâmica a via venosa deverá ser preferencial até que se estabilize o paciente.

Nos casos graves a coleta de hematócrito seriado será o melhor indicador da necessidade da reposição hídrica.

Nos casos de choque a reposição deverá ser rápida para que não haja agravamento do caso e óbito.

A percepção do choque se faz a partir do retardo do tempo de enchimento capilar, que estará acima de 2 segundos e da aproximação dos valores da pressão sistólica e diastólica. No dengue o choque poderá ocorrer com pressão sistólica de 100 mmHg, desde que a mínima seja de 85 mmHg. Isso se deve ao fato de, no início do choque por dengue, haver um aumento da pressão diastólica. Diante de um caso associado a choque a infusão de líquidos deverá ser de 20 ml/kg por hora nas primeiras 6 horas, geralmente o paciente estará estável ao final e se poderá reduzir a velocidade de infusão para  5-10 ml/kg/hora nas próximas seis horas. A reposição de fatores de coagulação, como o plasma fresco e ainda albumina humana deverão ser desencorajados, exceção para casos de muita gravidade associados a choque refratário. O uso de aminas dopaminérgicas só deverá ser feito após vigorosa hidratação e os níveis pressóricos permanecerem críticos.

Se o paciente estiver bem, aceitar a dieta, o hematócrito normalizar, e a pressão arterial estável, a hidratação venosa deverá ser suspensa. Caso o hematócrito normalize ou atinja níveis baixos, mas surgir quadro de dispneia, é possível que esteja ocorrendo a reabsorção dos derrames cavitários e em associação com a hidratação vigorosa, pode estar levando a um edema pulmonar. Neste caso a hidratação deverá ser suspensa e o uso de diuréticos indicado. Se o hemátocrito apresentar queda  importante, queda da pressão arterial ou taquicardia significativa é possível que esteja havendo hemorragia não exteriorizada, e deve-se pensar em hemotransfusão. Apenas nos casos em que se suspeite de sangramento no sistema nervoso central a transfusão de plaquetas deverá ser indicada, mesmo que os níveis de plaquetas estejam em torno de 50 mil. O uso profilático de plaquetas não deve ser usado sendo reservado para tratamento de sangramentos importantes, raramente presentes em casos de febre hemorrágica da dengue.

A alta hospitalar será estabelecida pelo bom estado geral, retorno à alimentação, estabilização do hematócrito e nível de plaquetas acima de 50 mil.

Apresentações clínicas do Dengue:

Assintomático

Oligossintomático.

Febre não diferenciada

Formas atípicas do Dengue

Dengue Clássico

Febre Hemorrágica do Dengue

Síndrome do Choque do Dengue.

Por ordem decrescente de magnitude, fatores de risco para a síndrome do choque da dengue em Rayong foram infecções secundárias com 2 da dengue, que se seguiram infecções primárias com dengue 1, dengue 3, ou 4 da dengue. As manifestações clínicas de pacientes com febre indiferenciada eram geralmente não específicas, mas a porcentagem de crianças com anemia, hepatomegalia e esplenomegalia foi maior nos pacientes que possuem anticorpos anti-dengue IgM do que aqueles sem. Entre os grupos com anticorpos anti-dengue IgM, os que possuem apenas anti-D2, mas não anticorpos anti-IgM D1 apresentaram percentuais superiores com tosse, edema e esplenomegalia.

Os resultados indicaram que até 26% dos casos de febre indiferenciada foram causadas por infecção pelo vírus da dengue em Karachi, Paquistão.

Gestão de Ambulatório de pacientes durante os primeiros dois ou três dias febris, e também durante o dia seguinte se hemorragias ou perda de líquidos não são evidentes, e / ou dor abdominal ou outro sinal de alerta não está presente.
- O paciente e sua família devem ser advertidos de que ele deve voltar imediatamente para a unidade de saúde, se um desses sinais aparece.
- Choque da dengue é de 4 a 5 vezes mais frequentes durante defervescência ou durante as 24 horas do que durante a próxima fase febril.
- Dor abdominal intensa e contínua ou outro sinal de alerta indica o início de deterioração clínica do paciente de dengue. Este é o momento certo para começar fluidos intravenosos (cristaloides) a substituição para salvar sua vida. ⁷ 
- As hemorragias não são necessariamente relacionadas com a gravidade da trombocitopenia. ⁷

A indicação para internamento hospital envolve o aspecto social do enfermo, se a localidade  possuir vagas disponíveis em quantidade suficiente. Devemos sempre internar os mais necessitados, tanto clinicamente no momento quanto ao aspecto sócio econômico que pode levar ao agravamento da patologia. Os critérios de rotina para internação foram plaquetopenia inferior a 50.000/ml, desidratação, vômitos incoercíveis, instabilidade hemodinâmica, hemorragias ou queda acentuada do estado geral.

Critérios para internamento em ambiente hospital que possua recursos para cuidados intensivos e exames complementares:

Dor abdominal intensa e continua além de vômitos persistentes, hipotensão postural, lipotímia, hepatomegalia dolorosa, hemorragias importantes, sonolência, irritabilidade, diminuição da diurese, diminuição repentina da temperatura corpórea (hipotermia), aumento repentino do hematócrito, queda abrupta das plaquetas e desconforto respiratório.

Importante:

Sinais de choque: hipotensão arterial grave, pinçamento arterial, extremidades frias, cianose, pulso rápido (fino) e ocorrendo enchimento capilar lento(>02 segundos).

Quais os sinais de alerta e de alarme na dengue?

Dor abdominal, vômitos repetidos, diarreia, alteração no paladar, anorexia, queda brusca da temperatura, sonolência, irritabilidade, inquietude, prostração excessiva, palidez e derrames serosos que são bem visualizados pela ultrassonografia e a radiografia do tórax. A presença de sinais de alerta indica a possibilidade de gravidade do quadro, sendo os principais sintomas dor abdominal intensa e contínua, vômitos persistentes, hipotensão postural, hipotensão arterial, pressão diferencial < 20 mmHg (pressão arterial convergente), hepatomegalia dolorosa, hemorragias importantes (hematêmese e/ou melena) extremidades frias, cianose, pulso rápido e filiforme, agitação e/ou letargia, diminuição da diurese, diminuição repentina da temperatura corpórea ou hipotermia, aumento repentino do hematócrito e desconforto respiratório. As principais manifestações atípicas encontradas na dengue são: hepatite, colecistite alitiásica, pancreatite, púrpura trombocitopenia, síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), miocardite, além de manifestações do sistema nervoso como encefalite, encefalopatia, síndrome de Guillain Barré e polineurite múltipla.

Uma dor de garganta pode ter várias causas, incluindo: Vírus comum, e até mesmo os vírus que causam mononucleose(mono), dengue e gripe, Pode causar uma dor de garganta. Algum vírus também pode produzir bolhas na boca e garganta (estomatite aftosa).

Como é a infecção por dengue confirmada?

A possibilidade de realizar a cultura e isolamento do vírus da dengue a partir do sangue do paciente durante a fase febril está disponível. Este método ainda é a regra de ouro, mas é caro e difícil, razão pela qual não é aplicável à maioria dos pacientes. Além disso, os laboratórios de virologia qualificada para executar a cultura e isolamento são escassos, e a aplicação de técnicas de biologia molecular para detecção do genoma viral é mais viável. A reação em cadeia da polimerase (PCR) é usada para identificar o sorotipo viral e a carga viral, bem como, neste caso por meio do chamado PCR em tempo real (Guzmán & Kourí, 2004). Até agora, estes são os métodos mais confiáveis, embora não sejam as mais frequentemente utilizadas.

Sem dúvida, as técnicas de diagnóstico sorológico são os mais utilizados internacionalmente, em especial aqueles destinados a determinar a imunoglobulina M específica do dengue (IgM) e imunoglobulina G (IgG), por meio do método de ELISA ou outros. O estudo para detecção de IgM não deve ser prescrito antes do dia 5, ou de preferência deve ser prescrito a partir de dia 6. Este estudo, portanto, não constitui um auxílio para o médico assistente para decidir sobre os procedimentos, desde o estado do paciente podem agravar a partir de 3 dias ou 4 dias. No entanto, é importante para determinar os estudos sorológicos, os resultados de laboratório para completar o tripé diagnóstico, juntamente com a clínica e a epidemiologia. Os testes laboratoriais para identificar antígenos virais, especialmente para identificar algumas das proteínas não estruturais do vírus da dengue, já existem (determinação de antígenos NS1) e estão em processo de validação e implementação. Eles são especialmente úteis durante os primeiros quatro dias da fase febril da doença.

O dengue é uma doença de notificação compulsória. Os métodos virológicos devem ser realizados na fase de viremia, ou seja, na fase aguda das infecções, embora o RT-PCR possa ser realizado no início da fase de convalescência. Devem ser coletados até o 5ª. Dia após o inicio dos sintomas. A partir desse momento, os testes sorológicos têm preferência na rotina diagnostica.

O estudo multicêntrico conhecido como "DENCO" (Controle da Dengue) concluiu que por meio de testes clínicos e laboratoriais simples, é possível classificar os pacientes de dengue de forma mais simples em dois níveis gerais de gravidade, com subclassificações certas, e que este tem as potenciais vantagens operacionais. A revisão da classificação de dengue está entre uma série de iniciativas recentes tomadas pela OMS e seus parceiros a nível mundial para responder ao ressurgimento alarmante mundial da infecção pelo vírus da dengue.  Revisão da classificação atual, que está em vigor há mais de 30 anos poderia ajudar a serviços de saúde de emergência a lidar melhor com surtos de dengue explosivo que se tornaram uma ocorrência cada vez mais frequente em muitas cidades do mundo em desenvolvimento. Mas pra que isto ocorra o DENCO não pode ser um grupo fechado! A identificação rápida da doença severa pode ajudar o pessoal de saúde decidir se a internação dos pacientes ou tratamento no ambulatório, mas tal estudo tem de ser mais amplo e mais aberto. A carga global da dengue tem aumentado mais do que quadruplicou nos últimos 30 anos, tornando-se agora o mosquito mais comum e a doença viral transmitida no mundo. Sudeste da Ásia e do Pacífico Ocidental e nas Américas são os mais gravemente afetados, é endêmica em todos estes, bem como no Mediterrâneo Oriental e regiões Africanas.  As formas mais graves de dengue pode levar à hemorragia, extravasamento de plasma (perda de líquidos) e morte, principalmente em crianças.

O sistema de classificação proposto  é muito mais simples do que o atual sistema de cinco categorias de doenças. O sistema agrupa os novos casos de dengue em apenas duas grandes categorias de gravidade - Dengue (com ou sem sinais de alerta) e dengue grave.

Como não existe atualmente nenhum tratamento específico para dengue, a gerência do caso depende, exclusivamente, em medidas de suporte clínico cuidadoso, tornando o método de classificação caso crítico para identificar pacientes com risco elevado de doença grave. Um método simplificado de classificação do caso também pode ser de grande ajuda para a vigilância da doença.

Educação em saúde, para quê?

Para envolver os pacientes e suas famílias em seus próprios cuidados, sendo preparado para pedir assistência médica na hora certa. Evitar a automedicação, identificar sangramentos na pele (petéquias), considerar o dia de defervescência (e durante 48 horas) como o momento em que as complicações ocorrer com mais frequência e procurar por sinais de alerta tão intensa e contínua dor abdominal e vômitos frequentes.

Etiopatogenia da FHD/SCD

A FHD/SCD é caracterizada pela saída de fluidos e proteínas, predominantemente albumina, do leito vascular para espaços intersticiais e cavidades serosas. Esse fenômeno resulta na diminuição do volume plasmático, gerando hipovolemia, hipotensão arterial e choque, o qual, se não tratado adequadamente, poderá levar o paciente ao óbito. Esse evento costuma ser rápido e parece ser mediado por alterações na permeabilidade do endotélio, resultante da perda das junções celulares.
A ativação do complemento, a ação do próprio vírus, as alterações nas células endoteliais, a ativação do sistema de coagulação sanguínea e a produção de anticorpos antiplaquetários são mecanismos indutores da trombocitopenia, separadamente ou em combinação. Com o fim do estímulo imunológico que provocou o aumento da permeabilidade vascular e o consequente extravasamento plasmático, observa-se elevação da pressão venosa central, que pode provocar hipervolemia e insuficiência cardíaca congestiva. Durante esse período deve-se ter cautela quanto à administração de fluidos parenterais, evitando-se dessa forma uma conduta iatrogênica.
Para explicar a origem das alterações que levam ao surgimento da FHD/SCD, foram elaboradas diversas hipóteses, a mais conhecida delas é a chamada "teoria da infecção sequencial".
A infecção por dengue provoca imunidade permanente contra o sorotipo infectante (homóloga) e imunidade transitória contra os demais tipos do vírus (heteróloga), que dura de dois a três meses.
Segundo a teoria da infecção sequencial, a etiopatogenia do FHD/SCD está centrada na presença de anticorpos heterólogos antidengue da classe IgG, adquiridos ativa ou passivamente (através da placenta), existentes em concentrações subneutralizantes e que formam complexos imunes com os vírus; estes complexos imunes, uma vez ligados aos fagócitos mononucleares, são rapidamente internalizados, resultando em infecção celular seguida de replicação viral. Isto significa, em outras palavras, que os anticorpos em concentrações subneutralizantes impedem a reinfecção pelo mesmo sorotipo que estimulou a sua produção e, paradoxalmente, facilitam a infecção por outros sorotipos.
Durante a segunda infecção pelo vírus dengue haveria intensa produção de mediadores químicos, liberados pelos fagócitos mononucleares que estavam infectados e que foram lisados pelos linfócitos T CD4+ e linfócitos T CD8+; os mediadores liberados induziriam a perda de plasma e as manifestações hemorrágicas.
O papel decisivo do fenômeno de imuno amplificação da infecção através de anticorpos, durante uma infecção secundária, desencadeando uma reação em cascata, não é uma formulação consensual, até porque FHD/SCD tem sido relatado em casos de infecção primária.
Durante a epidemia de FHD/SCD em Cuba, em 1981, foi formulada a hipótese integral, segundo a qual a ocorrência de uma epidemia de FHD/SCD dependeria da conjunção de fatores individuais, epidemiológico e do próprio vírus. Entre os fatores individuais de risco estariam o sexo feminino, idade menor que 15 anos, enfermidades crônicas como diabetes e asma brônquica, antígenos HLA, pré-existência de anticorpos para dengue e a resposta individual do hospedeiro. Já os fatores epidemiológicos seriam alta densidade do vetor, população susceptível, infecção sequencial, sobretudo quando a segunda infecção ocorre em um intervalo de até cinco anos após a primeira, sequencia dos vírus infectantes (DEN-1 seguido pelo DEN-2) e circulação dos vírus em grande intensidade. Por fim, os fatores relacionados com o próprio vírus, ou seja, a virulência da cepa infectante e o sorotipo.
No Brasil, foram desenvolvidos diversos estudos visando identificar a participação de asma brônquica, colagenoses, diabetes mellitus, hipertensão arterial e uso de anti-inflamatórios nãohormonais como possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de FHD/SCD. A alta frequência de relatos dessas enfermidades entre os pacientes que desenvolveram FHD nas epidemias estudadas justifica sua minuciosa investigação quando do atendimento daqueles casos, enquadrando-os como um grupo mais susceptível a desenvolver formas graves da doença.